１９３１年１０月，刘志丹和谢子长等组建西北反帝同盟军，后改编为中国工农红军陕甘游击队，任副总指挥、总指挥，学习井冈山斗争的经验，开辟以照金、南梁为中心的陕甘边苏区。１９３３年９月任陕甘边红军临时指挥部副总指挥兼参谋长。１１月后历任红２６军４２师参谋长、师长，率部北上庆阳、合水，与地方武装相互配合，开展游击战争。１９３４年２月至４月，刘志丹指挥部队九战九捷，以劣势兵力取得了西华池等战斗的胜利，挫败了国民党军对陕甘边苏区的第一次“围剿”，建立了陕甘边工农民主政府，进一步巩固和发展了革命根据地。同年５月任中共陕甘边军事委员会主席，后兼任军政干部学校校长，编写了《军事教育大纲》《政治工作训令》等教材。

　　１９３５年２月，刘志丹任西北革命军事委员会主席。５月，红２６军、红２７军会合后组成西北革命军事委员会前敌总指挥部，刘志丹任总指挥，率红２６军、红２７军主力，以围点打援、出敌不意、各个击破的战法，经两个多月的机动作战，攻克延长、延川、安定、安塞、保安、靖边６座县城，歼灭大量敌军，粉碎了国民党军对陕甘边苏区的第二次“围剿”。８月，在陕北、陕甘边苏区第三次反“围剿”中，刘志丹指挥红军主力，歼灭国民党晋军１个团，迫使晋军主力撤回黄河东岸。三次反“围剿”斗争胜利后，陕北、陕甘边两块苏区连成一片，成为中共中央和各路北上抗日红军长征之后的落脚点。９月，红２６军、红２７军与长征到达陕北的红２５军会师，组成红１５军团，刘志丹任副军团长兼参谋长。１０月参与指挥劳山战役。

　　中共中央到达陕北后，刘志丹历任西北革命军事委员会后方办事处副主任、红军北路军总指挥兼第２８军军长、中共中央所在地瓦窑堡警备司令等职。刘志丹经常教育部队顾全大局，绝对服从中共中央的领导和调遣。在他的影响下，陕北红军与中央红军团结一致，共同对敌。周恩来曾高度评价说：“刘志丹同志对党忠贞不贰，很谦虚，最守纪律，他是一个真正具有共产主义品质的党员。”１９３６年３月，刘志丹率红２８军参加东征战役，在晋西北迭克敌军。４月１４日在中阳县三交镇战斗中英勇牺牲，时年３３岁。为纪念他，中共中央和陕甘宁边区政府决定将保安县改名为志丹县。