１９３０年１月，毛泽覃任红６军（后改称为红３军）政治部主任，曾代理军政治委员，与军长黄公略率领全军在赣水两岸开展游击战争，巩固和扩大了赣西南革命根据地。同年１０月红军攻下吉安后，任中共吉安县委书记、红军驻吉安办事处主任，曾以特派员身份协助红２２军军长陈毅率部回师遂川，恢复了这一带的红色区域。１９３１年６月，任中共永（丰）吉（安）泰（和）特委书记，兼红军独立５师政治委员，在第三次反“围剿”作战中，与师长肖克指挥部队连续取得富田、老营盘等战斗的胜利。１９３２年，任中共苏区中央局秘书长。其间，与邓小平等一起，同党内“左”倾错误进行了坚决斗争，是著名的邓、毛、谢、古的重要成员。他参加了中央苏区历次反“围剿”作战。由于卓有战功，曾荣获二级红星奖章。

　　１９３４年１０月，中央红军主力长征后，毛泽覃奉命留在中央革命根据地坚持游击战争，任中共中央苏区分局委员、红军独立师师长、闽赣军区司令员。在极端艰苦的条件下，他率部转战于闽赣边界的崇山峻岭，风餐露宿于山谷密林，不断寻找战机，打击敌人，有力地配合了中央红军主力部队的长征。１９３５年４月２６日，毛泽覃率部在江西瑞金红林山区被国民党军包围，他指挥部队与敌军展开激战，掩护部队和游击队员突围，不幸身负重伤，壮烈牺牲，时年２９岁。

　　１９８４年８月，邓小平为瑞金毛泽覃烈士纪念塑像题词：“毛泽覃同志纪念碑”。